軍隊(duì)文職穩(wěn)定性_軍隊(duì)文職考試

解放軍文職招聘考試藥物制劑的穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育

發(fā)布時(shí)間：2017-09-29 09:07:56藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 概 述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義對(duì)藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅使藥效降低，而且有些變質(zhì)的物質(zhì)甚至可產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。另外，藥物制劑的生產(chǎn)已基本實(shí)現(xiàn)機(jī)械化規(guī)模生產(chǎn)，若產(chǎn)品不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。因此，藥物制劑的穩(wěn)定性研究，對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全療效具備重要意義。一個(gè)制劑產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑生產(chǎn)，穩(wěn)定性研究是其中基本內(nèi)容。我國(guó)已經(jīng)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品藥效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視和研究藥物制劑的穩(wěn)定性。一、 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面。化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性，主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)是提高產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。為了達(dá)到這一目的，在進(jìn)行新藥的研究與開(kāi)發(fā)過(guò)程中必須考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強(qiáng)等度等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，從而篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級(jí)數(shù)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性?；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)在物理化學(xué)中已作了詳細(xì)論述，此處只將與藥物制劑穩(wěn)定性有關(guān)的某些內(nèi)容簡(jiǎn)要的加以介紹。研究藥物的降解速度與濃度的關(guān)系用式12-1表示。（12-1）式中，k 反應(yīng)速度常數(shù)；C 反應(yīng)物的濃度；n反應(yīng)級(jí)數(shù)，n=0為零級(jí)反應(yīng)；n=1為一級(jí)反應(yīng)；n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類(lèi)推。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)速度影響的大小。在藥物制劑的各類(lèi)降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。（一）零級(jí)反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而受其他因素的影響，如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。零級(jí)反應(yīng)的速率方程為：（12-2）積分得：C=C0 - k0 t （12-3）式中，C0 t=0時(shí)反應(yīng)物濃度，mol/L；C t時(shí)反應(yīng)物的濃度，mol/L；k0 零級(jí)速率常數(shù)，molL-1S-1。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-k0，截距為C0。（二）一級(jí)反應(yīng)一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，其速率方程為：（12-4）積分后得濃度與時(shí)間關(guān)系：（12-5）式中，k 一級(jí)速率常數(shù)，S-1，min-1或h-1，d-1等。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgC0。通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間為半衰期（half life），記作t1/2，恒溫時(shí)，一級(jí)反應(yīng)的t1/2與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。（12-6）對(duì)于藥物降解，常用降解10%所需的時(shí)間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時(shí)，t0.9也與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。（12-7）反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過(guò)另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級(jí)反應(yīng)處理。

解放軍文職招聘考試固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育

發(fā)布時(shí)間：2017-09-29 09:10:28固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)若干年來(lái)，對(duì)固體藥物及其固體制劑穩(wěn)定性研究不多，因?yàn)樗嬖谝恍┡c溶液不同的特點(diǎn)：①固體藥物一般分解較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間和精確的分析方法；②固體狀態(tài)的藥物分子相對(duì)固定，不像溶液那樣可以自由移動(dòng)和完全混合，因此具有系統(tǒng)的不均勻性，含量等分析結(jié)果很難重現(xiàn)；③一些易氧化的藥物的氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來(lái)，以致表里變化不一。固體劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這些相的組成和狀態(tài)常發(fā)生變化。特別是在水分的存在對(duì)穩(wěn)定性影響很大。這些特點(diǎn)說(shuō)明了研究固體藥物劑型的穩(wěn)定性是一件十分復(fù)雜的工作。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系物質(zhì)在析出結(jié)晶時(shí)受各種因素的影響，可能分子間的鍵合方式和相對(duì)排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)，如溶解度、熔點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，穩(wěn)定性也出現(xiàn)差異。但應(yīng)注意，晶態(tài)與晶型是不同的，結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)（crystal habit）或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類(lèi)別稱晶型（crystal form）。另外，在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。因此在設(shè)計(jì)制劑時(shí)，要對(duì)晶型作必要的研究，弄清藥物有幾種晶型，何種晶型穩(wěn)定，何種晶型有效。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶體結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。（三）固體藥物之間的相互作用固體劑型中組分之間的相互作用可能導(dǎo)致組分的分解，如傳統(tǒng)的復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）中，由于非那西丁的毒副作用較大，逐漸改用對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)，也可能是對(duì)乙酰氨基酚直接水解。含有非那西丁或撲熱息痛的APC片劑在37℃加速試驗(yàn)結(jié)果，游離水楊酸增加的情況見(jiàn)圖12-4。（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象雖然固體藥物分解動(dòng)力學(xué)與溶液不同，然而溫度對(duì)于反應(yīng)速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來(lái)描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van t Hoff方程來(lái)處理。有人在研究桿菌肽（bacitracin）的熱分解實(shí)驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)，在40℃貯存18個(gè)月殘存效價(jià)為64%，以后不再繼續(xù)下降，即達(dá)到平衡。對(duì)維生素A膠丸和維生素E片劑的研究為此種平衡現(xiàn)象提供進(jìn)一步的例證。采用45℃、55℃、70℃、85℃四個(gè)溫度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定各個(gè)溫度下產(chǎn)物和反應(yīng)物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。按Van t Hoff方程：（12-18）式中，H 反應(yīng)熱， 常數(shù)。以平衡常數(shù)的對(duì)數(shù)對(duì)1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時(shí)的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計(jì)藥物在室溫時(shí)的分解限度。在此類(lèi)問(wèn)題中，如果最后達(dá)到平衡，速度常數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)穩(wěn)定性沒(méi)有什么重要意義。

解放軍文職招聘考試藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育

發(fā)布時(shí)間：2017-09-29 09:10:54藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法本方法是參考國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（the international conference on harmonization, ICH）文件與我國(guó)現(xiàn)行藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和美國(guó)藥典23版有關(guān)文獻(xiàn)制定的。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致；藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，如片劑（或膠囊劑）至少在1～2萬(wàn)片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)，stress" testing）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成 5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成 10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。1．高溫試驗(yàn) 供試品開(kāi)口置適宜和潔凈容器，60℃溫度下放置10天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。2．高濕度試驗(yàn) 供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度75 5%及90 5%條件下放置10天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇氯化鈉飽和溶液（相對(duì)濕度75 1%、15.5～60℃），硝酸鉀飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%，25℃）。3．強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品開(kāi)口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500 500lx的條件下放置10天（總照度量為120lx h），于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化，有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。在篩選藥物制劑的處方與工藝的設(shè)計(jì)過(guò)程中，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響，根據(jù)藥物的性質(zhì)針對(duì)性地進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)（accelerated testing）是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40 2℃，相對(duì)濕度75 5%的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度 2℃，相對(duì)濕度 5%并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測(cè)，三個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，六個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件即在溫度30 2℃，相對(duì)濕度60 5%的情況下?？捎肗aNO2飽和溶液（25～40℃、相對(duì)濕度64％～61.5％）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃），此種設(shè)備，箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點(diǎn)溫度計(jì)繼電器裝置，溫度可控制 1℃,而且適合長(zhǎng)期使用。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類(lèi)藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25 2℃，相對(duì)濕度60 5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30 2℃、相對(duì)濕度60 5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度20 2％的條件，（可用CH3COOK 1.5H2O飽和溶液，25℃，相對(duì)濕度22.5％）進(jìn)行試驗(yàn)。光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。供試品三批裝入透明容器內(nèi)，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)于照度（4500 500）lx的條件下放置10天，于第五，十天定時(shí)取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。試驗(yàn)用光櫥與原料藥相同，照度應(yīng)該恒定，并用照度計(jì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應(yīng)采用遮光包裝。三、長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)（long-term testing）是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度25 2℃，相對(duì)濕度60 10％的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個(gè)月），則應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品的有效期，統(tǒng)計(jì)分析方法見(jiàn)本節(jié)第五項(xiàng)。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6 2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制定在低溫貯條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用 室溫 之類(lèi)的名詞。對(duì)原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)所用包裝可用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目見(jiàn)表12-3。表12-3 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目表

2017公共基礎(chǔ)知識(shí)道德:道德規(guī)范具有相對(duì)穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育

社會(huì)意識(shí)形態(tài)都具有相對(duì)穩(wěn)定性，而道德規(guī)范比政治規(guī)范、法律規(guī)范等其他意識(shí)形態(tài)變化速度更慢，表現(xiàn)出更大的穩(wěn)定性。經(jīng)濟(jì)關(guān)系和政治制度的變革，固然使舊的道德失去了存在的客觀依據(jù)，但由于舊道德已在漫長(zhǎng)歲月里，變成了人們的傳統(tǒng)習(xí)慣和習(xí)俗，而且這種傳統(tǒng)習(xí)慣和習(xí)俗往往又與人們的內(nèi)心信念、情感、民族的社會(huì)心理結(jié)合在一起，因而具有更大的穩(wěn)定性。某種道德規(guī)范一經(jīng)形成便會(huì)長(zhǎng)期存在，它比政治、法律規(guī)范的作用時(shí)間更長(zhǎng)，范圍更廣。